科学家发现深海微生物中的分子如何成为有效的抗癌武器
斯克里普斯海洋研究所博士 学生 Kate Bauman 与实验室主任 Bradley Moore 在生物安全柜中对新的盐孢菌培养物进行了进一步研究。这些细菌培养物产生盐孢菌胺 A，这是一种有效的抗癌剂，目前正处于胶质母细胞瘤的 III 期临床试验中。来源：埃里克·杰普森/加州大学圣地亚哥分校
深海微生物提供了丰富的药效药物来源。
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实验室多年的辛勤工作揭示了海洋细菌如何制造有效的抗癌分子。
抗癌分子salinosporamide A，也称为Marizomb，正处于治疗胶质母细胞瘤（一种脑癌）的III期临床试验中。科学家们现在第一次了解激活分子的酶驱动过程。
加州大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋研究所的研究人员发现，一种名为 SalC 的酶组装了该团队所称的盐孢菌胺抗癌“弹头”。Scripps 的研究生 Katherine Bauman 是3 月 21 日出版的Nature Chemical Biology上一篇解释组装过程的论文的主要作者。
这项工作解决了近 20 年来关于海洋细菌如何制造盐孢菌胺分子独有的弹头的谜团，并为未来的生物技术制造新的抗癌剂打开了大门。
“现在科学家们了解了这种酶是如何制造盐孢菌素 A 弹头的，这一发现可以在未来用于利用酶生产其他类型的盐孢菌素，这些盐孢菌胺不仅可以攻击癌症，还可以攻击免疫系统疾病和寄生虫引起的感染，”共同作者布拉德利摩尔说，他是斯克里普斯海洋学和斯卡格斯药学与药物科学学院的杰出教授。
加州大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋研究所摩尔实验室的盐生藻培养。这些细菌培养物产生盐孢菌胺 A，这是一种有效的抗癌药物，目前正处于治疗胶质母细胞瘤的 III 期临床试验中。学分：埃里克·杰普森/加州大学圣地亚哥分校
Salisporamide 在斯克里普斯和加州大学圣地亚哥分校有着悠久的历史。Scripps Oceanography 的微生物学家 Paul Jensen 和海洋化学家 Bill Fenical在 1990 年从热带大西洋的沉积物中收集微生物后发现了盐孢菌胺 A 和产生该分子的海洋生物。在药物开发过程中的一些临床试验进行了地点在加州大学圣地亚哥分校健康中心的摩尔癌症中心。
“这是一个非常具有挑战性的 10 年项目，”鲍曼的顾问摩尔说。“凯特能够汇集 10 年的早期工作，让我们越过终点线。”
鲍曼的一个大问题是找出有多少酶负责将分子折叠成活性形状。涉及多种酶还是仅一种？
“我会在不止一个上赌钱。最后，它只是SalC。这令人惊讶，”她说。
摩尔说，盐孢菌胺分子具有穿过血脑屏障的特殊能力，这也是其在胶质母细胞瘤临床试验中取得进展的原因。该分子具有小而复杂的环结构。它最初是一个线性分子，可以折叠成更复杂的圆形。
“大自然创造它的方式非常简单。作为化学家，我们不能像大自然所做的那样来制造这种分子，但大自然用一种酶来做到这一点，”他说。
所涉及的酶在生物学中很常见。它参与人体脂肪酸和微生物中红霉素等抗生素的产生。
Bauman、马萨诸塞州沃尔瑟姆 Morphic Therapeutics 的 Percival Yang-Ting Chen 和巴西国家能源与材料研究中心的 Daniella Trivella 确定了 SalC 的分子结构。为此，他们在美国能源部的劳伦斯伯克利国家实验室使用了先进的光源，这是一种产生 X 射线光的强大粒子加速器。
“SalC 酶的反应与正常的酮合酶非常不同，”鲍曼说。正常的酮合酶是一种帮助分子形成线性链的酶。相比之下，SalC 通过形成两个复杂的反应性环状结构来制造盐孢菌素。
一种酶可以形成合成化学家在实验室中难以制造的这两种环状结构。有了这些信息，科学家们现在可以对这种酶进行突变，直到他们找到能够抑制各种疾病的形式。
涉及的海洋细菌，称为热带盐孢菌，制造盐孢菌素以避免被其捕食者吃掉。但科学家发现盐孢菌素A也可以治疗癌症。他们已经分离出其他盐孢菌胺，但盐孢菌胺 A 具有其他人所缺乏的特性——包括使其对癌细胞有害的生物活性。
“抑制这种蛋白酶体使其成为一种很好的抗癌剂，”鲍曼谈到降解无用或受损蛋白质的蛋白质复合物时说。但是在免疫细胞中发现了另一种蛋白酶体。如果科学家可以设计出一种与盐孢菌胺 A 略有不同的盐孢菌胺会怎样？一种对易癌蛋白酶体的抑制效果不佳，但在抑制免疫蛋白酶体方面表现出色？这种盐孢菌胺可能是一种高度选择性的自身免疫性疾病治疗方法，这种疾病会导致免疫系统转向它应该保护的身体。
“这就是产生其他一些盐生孢子酰胺背后的想法。并且获得这种安装复杂环结构的酶 SalC 为未来打开了大门，”鲍曼说。
正如鲍曼的共同作者名单所证明的那样，摩尔的小组十多年前就开始从事这个项目。贡献的前摩尔实验室博士后科学家是德国德累斯顿工业大学的 Tobias Gulder；巴西国家能源和材料研究中心的 Daniela Trivella；和马萨诸塞州沃尔瑟姆 Morphic Therapeutics 的 Percival Yang-Ting Chen。Vikram V. Shende 是摩尔实验室的现任博士后科学家。另外两位合著者是该项目的长期合作者：贝勒大学的 Sreekumar Velalath 和 Daniel Romo。