揭开干细胞的秘密：生殖细胞的永生与垃圾DNA的功能
麻省理工学院生物学教授 Yukiko Yamashita 的大部分职业生涯都在探索不对称细胞分裂是如何发生的。这种类型的细胞分裂可以让细胞分化成不同类型的组织，也可以帮助生殖细胞（如卵子和精子）维持其世代相传的活力。来源：M.斯科特布劳尔
麻省理工学院生物学家 Yukiko Yamashita的研究揭示了生殖细胞的永生性和“垃圾DNA ”的功能。
当细胞分裂时，它们通常会产生两个相同的子细胞。然而，这条规则有一些重要的例外：当干细胞分裂时，它们通常会产生一个分化细胞和另一个干细胞，以维持干细胞库。
Yukiko Yamashita 的大部分职业生涯都在探索这些“不对称”细胞分裂是如何发生的。这些过程不仅对于细胞发育成不同类型的组织至关重要，而且对于生殖细胞（例如卵子和精子）保持其世代相传的活力至关重要。
“我们来自父母的生殖细胞，他们曾经也是来自父母生殖细胞的单细胞，曾经是来自父母的单细胞，等等。这意味着我们可以通过多细胞生命的历史来追踪我们的存在，”山下说。“生殖细胞如何设法不灭绝，而我们的体细胞不能持续那么久，这是一个有趣的问题。”
Yamashita 在密歇根大学开始了她的教职生涯，于 2020 年加入麻省理工学院和怀特黑德研究所，担任 Susan Lindquist 科学女性主席和生物系教授的首任持有人。她说，她被麻省理工学院所吸引，是因为她渴望探索她在其他科学家中发现的新想法。
“当我访问麻省理工学院时，我真的很喜欢和这里的人交谈，”她说。“他们很好奇，对非传统的想法非常开放。我意识到，如果我来到这里，我会很开心。”
通过研究果蝇，Yukiko Yamashita 发现了以前被认为是“垃圾”的 DNA 片段的功能。来源：麻省理工学院
探索悖论
在她甚至不知道什么是科学家之前，山下就知道她想成为一名科学家。
“我父亲是阿尔伯特·爱因斯坦的崇拜者，因此，我从小就认为追求真理是你一生中能做的最好的事情，”她回忆道。“两三岁的时候，我不知道有教授这样的东西，也不知道有科学家这样的东西，但我认为做科学可能是我能做的最酷的事情。”
山下在京都大学主修生物学，然后继续攻读博士学位，研究细胞在分裂时如何精确复制自己。作为斯坦福大学的一名博士后，她对这个精心策划的过程的例外情况产生了兴趣，并开始研究细胞如何进行分裂，从而产生不相同的子细胞。这种不对称分裂对多细胞生物至关重要，多细胞生物以单细胞开始生命，最终分化成多种类型的组织。
这些研究导致了一项发现，该发现有助于推翻以前关于所谓的垃圾 DNA 作用的理论。这些构成基因组大部分的序列被认为基本上是无用的，因为它们不编码任何蛋白质。对山下来说，细胞携带如此多没有任何用途的 DNA 似乎是自相矛盾的。
“我真的不敢相信我们的大量 DNA 是垃圾，因为每次细胞分裂时，它仍然有复制这些垃圾的负担，”她说。“所以，我的实验室开始研究那个垃圾的功能，然后我们意识到它是染色体的一个非常重要的部分。”
“当我访问 MIT 时，我真的很喜欢和这里的人交谈，”山下说。“他们很好奇，对非传统的想法非常开放。我意识到，如果我来到这里，我会很开心。” 学分：M.斯科特布劳尔
在人类细胞中，基因组存储在 23 对染色体上。将所有这些染色体保持在一起对于细胞在需要时复制基因的能力至关重要。几年来，山下和她在密歇根大学和麻省理工学院的同事发现，垃圾 DNA 的延伸就像条形码一样，标记每条染色体并帮助它们与将染色体捆绑在细胞核内的蛋白质结合。
如果没有这些条形码，染色体就会分散并开始从细胞核中泄漏出来。关于这些垃圾 DNA 片段的另一个有趣的观察结果是，它们在不同物种之间的变异性比 DNA 的蛋白质编码区要大得多。通过杂交两种不同种类的果蝇，Yamashita 表明，在杂交后代果蝇的细胞中，染色体泄漏就像它们丢失了条形码一样，这表明代码对每个物种都是特定的。
“我们认为这可能是不同物种变得不相容的重要原因之一，因为它们没有正确的信息将所有染色体捆绑在一起，”山下说。
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干细胞寿命
Yamashita 对干细胞的兴趣也促使她研究生殖细胞（产生卵子和精子细胞的细胞）如何在几代人之间比常规体细胞保持活力更长的时间。在典型的动物细胞中，导致与年龄相关的衰退的一个因素是丢失了编码细胞持续使用的基因的基因序列，例如核糖体 RNA 的基因。
它们处于对抗病毒、细菌和恶性细胞的最前沿：我们免疫系统的 T 细胞。但是我们越老，我们的身体产生的它们就越少。因此，我们保持健康的时间也取决于 T 细胞存活的时间。巴塞尔大学的研究人员现在发现了一种以前未知的对 T 细胞活力至关重要的信号通路。
一个典型的人类细胞可能有数百个这些关键基因的拷贝，但随着细胞年龄的增长，它们会失去一些。对于生殖细胞，这可能是有害的，因为如果数量太少，细胞就不能再形成有活力的子细胞。
Yamashita 和她的同事发现，生殖细胞通过在细胞分裂过程中将 DNA 片段从一个子细胞中撕下并将它们转移到另一个子细胞来克服这一问题。这样，一个子细胞恢复了这些基因的全部补充，而另一个细胞则被牺牲了。
Yamashita 说，这种浪费的策略可能对身体中的所有细胞都有效，但对于少数种系细胞来说，这种权衡是值得的。
“如果皮肤细胞做了那种事情，每次你制造一个细胞，你基本上就是在浪费另一个细胞，你买不起。你会浪费太多资源，”她说。“生殖细胞对生物体的生存能力并不重要。你可以奢侈地向它们投入许多资源，但只让一半的细胞恢复。”