肝脏中制造的蛋白质可能导致大脑中的阿尔茨海默病
HSHA 小鼠的海马齿状回，显示出显着的星形胶质细胞活化（GFAP：白色）和大脑毛细血管（层粘连蛋白-a4：洋红色）周围的氧化应激（8OHdG：绿色）。用 DAPI（蓝色）进行细胞核染色。图片来源：John Charles Louis Mamo，Lam V 等人，2021，PLOS Biology，CC BY 4.0
外周产生的淀粉样蛋白会导致神经变性。
推荐阅读：数码显微镜与普通显微镜的区别
根据澳大利亚本特利科廷大学的 John Mamo 及其同事在开放获取期刊PLOS Biology上的一项新研究，肝脏中产生的淀粉样蛋白会导致大脑神经退行性变 。由于这种蛋白质被认为是阿尔茨海默病 (AD) 发展的关键因素，因此结果表明肝脏可能在疾病的发作或进展中起重要作用。
大脑中β-淀粉样蛋白 (A-beta) 的沉积物是 AD 的病理标志之一，并且与人类患者和该疾病动物模型的神经变性有关。但 A-beta 也存在于外周器官中，并且 A-beta 的血液水平与脑淀粉样蛋白负荷和认知能力下降相关，这增加了外周产生的 a-beta 可能导致该疾病的可能性。测试这个假设很困难，因为大脑也产生 A-beta，从这两种来源中区分蛋白质是具有挑战性的。
在目前的研究中，作者通过开发一种仅在肝细胞中产生人类 a-β 的小鼠来克服这一挑战。他们表明，这种蛋白质是由富含甘油三酯的脂蛋白在血液中携带的，就像在人类中一样，并从外周进入大脑。他们发现小鼠出现神经退行性变和脑萎缩，并伴有神经血管炎症和脑毛细血管功能障碍，这两种情况都常见于阿尔茨海默病。受影响的老鼠在一项取决于海马体功能的学习测试中表现不佳，海马体是形成新记忆所必需的大脑结构。
这项研究的结果表明，外周衍生的 A-β 具有引起神经变性的能力，并表明肝脏中产生的 A-β 是人类疾病的潜在因素。如果这种贡献是显着的，那么这些发现可能对理解阿尔茨海默病产生重大影响。迄今为止，该疾病的大多数模型都集中在 A-beta 的大脑过度生产上，这模仿了人类阿尔茨海默氏症的罕见遗传病例。但对于绝大多数 AD 病例，大脑中 A-β 的过量产生并不被认为是疾病病因学的核心。相反，生活方式因素可能发挥更重要的作用，包括高脂肪饮食，这可能会加速肝脏产生 A-β。
Mamo 补充说，外周 A-β 对脑毛细血管的影响可能在疾病过程中至关重要。“虽然现在需要进一步研究，但这一发现表明，血液中这些有毒蛋白质沉积物的丰度可以通过一个人的饮食和一些可以特异性靶向脂蛋白淀粉样蛋白的药物来解决，从而降低它们的风险或减缓阿尔茨海默病的进展。”
参考文献：“仅限于肝脏合成人类淀粉样蛋白导致阿尔茨海默病样神经退行性表型”，作者：Virginie Lam、Ryusuke Takechi、Mark J. Hackett、Roslyn Francis、Michael Bynevelt、Liesl M. Celliers、Michael Nesbit、Somayra Mamsa、Frank Arfuso、Sukanya Das、Frank Koentgen、Maree Hagan、Lincoln Codd、Kirsty Richardson、Brenton O'Mara、Rainer K. Scharli、Laurence Morandeau、Jonathan Gauntlett、Christopher Leatherday、Jan Boucek、John CL Mamo，2021 年 9 月 14 日，PLOS Biology。
DOI: 10.1371/journal.pbio.3001358
资助：这项工作由国家卫生和医学研究委员会 (GNT1135590 (RT)、GNT1064567 (JM)、GNT1156582 (VL)) 和西澳大利亚卫生部 (RT) 资助。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。