皮肤癌细胞用阿尔茨海默病蛋白破坏大脑的免疫防御
一项新的研究发现，β-淀粉样蛋白是一种已知会在阿尔茨海默病患者大脑中积聚的蛋白质，它也有助于皮肤癌细胞在扩散到大脑时茁壮成长。
该研究于今天（2022 年 3 月 9 日）在线发表在美国癌症研究协会的期刊Cancer Discovery上，该研究发现，在最致命的皮肤癌形式黑色素瘤中，已经扩散到大脑的癌细胞依赖淀粉样蛋白β在那里生存。该研究的作者专注于黑色素瘤，因为它在 40% 的晚期（IV 期）疾病患者中扩散（转移）到大脑，这是常见癌症类型中最高的。
由纽约大学格罗斯曼医学院及其劳拉和艾萨克珀尔马特癌症中心的研究人员领导的这项研究表明，从人脑中恢复并在组织培养中生长的转移性黑色素瘤细胞产生的β-淀粉样蛋白大约是扩散到其他细胞的癌细胞的三倍。身体的部位。
研究小组还发现，癌细胞分泌的β淀粉样蛋白会降低免疫反应，否则这些免疫反应会识别癌细胞异常并攻击它们，就像它们攻击入侵的细菌一样。研究人员推测，β淀粉样蛋白将脑免疫细胞转变为一种被视为感染消退和组织开始愈合的模式，使癌细胞能够逃避注意。此外，研究小组表明，一种已知可显着降低β-淀粉样蛋白水平的治疗方法，即β分泌酶抑制剂LY2886721，可将研究小鼠的脑黑色素瘤转移瘤的大小减少约一半。
“我们的研究揭示了肿瘤分泌的β淀粉样蛋白在促进黑色素瘤脑转移瘤存活方面的意想不到的作用，并提出了一种新的方法来对抗它，”高级研究作者、病理学系教授、助理 Eva Hernando 博士说纽约大学朗格尼健康中心研究整合主任。
目前的发现增加了围绕淀粉样蛋白β的谜团，β淀粉样蛋白是阿尔茨海默病患者大脑中发现的沉积物的主要成分。珀尔马特癌症中心成员 Hernando 说，尽管进行了无数研究，但它在正常功能和阿尔茨海默病中的作用仍然存在争议，即使出现了新的提议作用。
癌症无法生根
这项新工作对标准技术进行了改进，这些技术可以更准确地了解哪些蛋白质在扩散到大脑的黑色素瘤细胞中的含量更高。首先，研究小组在培养物中培养取自人类转移性脑肿瘤的细胞，但只培养了很短的时间，以防止它们在基因上进化，直到它们不再类似于原始癌细胞。然后，据他们所知，作者在第一次使用全细胞蛋白质组学测试来研究脑转移时测量了黑色素瘤细胞产生的蛋白质。
使用在短期培养中生长的 24 个人脑和非脑癌转移瘤，该团队能够证明来自大脑的黑色素瘤细胞产生与阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病相关的蛋白质。作者说，脑癌和神经退行性疾病之间的联系的发现是通过新技术使研究小组能够将癌细胞产生的蛋白质与周围脑细胞产生的蛋白质区分开来的。
根据这些数据，研究人员假设癌细胞在大脑中产生β淀粉样蛋白以帮助它们生存。为了验证这个想法，他们观察了在注入研究心脏的黑色素瘤细胞中沉默编码淀粉样前体蛋白 (APP) 的基因的效果，APP 是一种由分泌酶（β 和 γ）加工成β淀粉样蛋白的蛋白质。老鼠。通过成像测量，沉默 APP 基因，从而切断来自癌细胞的β淀粉样蛋白供应，显着减少了在大脑中形成的癌症转移的数量。
其他实验表明，缺乏β-淀粉样蛋白的黑色素瘤细胞无法成功生长（分裂和繁殖），因为它们在形成小细胞集落（微转移）的阶段形成扩散癌细胞“生根”所需的免疫攻击。新组织。
最后，研究发现黑色素瘤细胞释放的β-淀粉样蛋白改变了星形胶质细胞中的基因表达，这些脑细胞滋养了携带信息的脑细胞（神经元），因此星形胶质细胞释放出降低对癌症的免疫反应的蛋白质。星形胶质细胞还可以与小胶质细胞交换信号，小胶质细胞是大脑中的一种免疫细胞。研究人员进一步证明，黑色素瘤细胞释放的β淀粉样蛋白可以防止它们被小胶质细胞破坏。这组作者说，可能是黑色素瘤细胞释放的β淀粉样蛋白通过星形胶质细胞和直接影响小胶质细胞，以防止它们“吞咽”和破坏黑色素瘤细胞。
“该领域已经开发出治疗方法，已在临床试验中证明可以有效且安全地降低β淀粉样蛋白水平，但由于未知原因未能对抗阿尔茨海默病，”第一研究作者、医学博士生 Kevin Kleffman 博士说。纽约大学朗格尼分校和埃尔南多实验室的成员。“考虑到这一点，我们的团队已经在评估重新利用、测试过的抗淀粉样蛋白 β 抗体是否可以预防或减少动物研究中的脑转移。下一步是结合免疫疗法，包括检查点抑制剂和抗淀粉样蛋白 β 疗法，以确保它们可以安全地一起使用。”
参考：
Kevin Kleffman、Grace Levinson、Indigo VL Rose、Lili M. Blumenberg、Sorin AA Shadaloey、Avantika Dhabaria、Eitan Wong、Francisco Galan-Echevarria、Alcida Karz、Diana 撰写的“黑色素瘤分泌的β淀粉样蛋白抑制神经炎症并促进脑转移” Argibay、Richard Von Itter、Alfredo Floristan、Gillian Baptiste、Nicole M. Eskow、James A. Tranos、Jenny Chen、Eleazar C. Vega y Saenz de Miera、Melissa Call、Robert Rogers、George Jour、Youssef Zaim。Wadghiri、Iman Osman、Yue-Ming Li、Paul Mathews、Ronald DeMattos、Beatrix Ueberheide、Kelly V. Ruggles、Shane A. Liddelow、Robert J. Schneider 和 Eva Hernando，2022 年 3 月 9 日，癌症发现。
DOI：10.1158/2159-8290.CD-21-1006
与 Hernando 和 Kleffman 一起，纽约大学格罗斯曼医学院病理学系的研究作者包括 Grace Levinson、Sorin Shadaloey、Francisco Galan-Echevarria、Alcida Karz、Diana Argibay、Richard Von-Itter、Alfredo Floristan、Gillian Baptiste、Nicole Eskow 、罗伯特·罗杰斯和乔治·朱尔。NYU Langone Health 的作者还有神经科学研究所的 Indigo Rose 和 Shane Liddelow，医学系的 Lili Blumenberg 和 Kelly Ruggles，生物化学和分子药理学系的 Avantika Dhabaria 和 Beatrix Ueberheide；放射科的 James Tranos、Jenny Chen 和 Youssef Zaim Wadghiri；皮肤科的 Eleazar Vega Saenz de Miera、Melissa Call 和 Iman Osman；精神病学系的 Paul Mathews 和微生物学系的 Robert Schneider。
该研究得到了美国国立卫生研究院 (NIH) NCI 5R01CA243446、P01CA206980、NCI P50 CA225450、F30CA221068、5 T32 CA009161-37、P30CA016087、NIGMS 5 T32 GM007308-41 和 S10D80305 NIH 和 S10D80388 和 S10D80305 S10 资助的支持。支持这项工作的还有美国癌症协会-黑色素瘤研究联盟团队科学奖、Vilcek 基金会奖学金、Fundacion Ramon Areces 奖学金、治疗阿尔茨海默氏症基金、Blas Frangione 基金会、MD Anderson 神经退行性联盟、匿名捐赠者和纽约大学格罗斯曼医学院。
值得注意的是，纽约大学格罗斯曼医学院的研究作者都没有从礼来公司获得任何经济补偿，礼来公司提供了研究中使用的β分泌酶抑制剂。研究作者 Ronald DeMattos 是礼来公司的全职员工。Eva Hernando、Robert Schneider 和 Kevin Kleffman 是 2019 年 5 月 21 日提交的未决国际专利申请 PCT/US2019/033377 的发明人，该专利申请使用抗淀粉样蛋白 β 治疗剂的治疗方法专利。Shane Liddelow 是 AstronauTx Ltd 的创始人，该公司致力于针对神经退行性疾病中的星形胶质细胞进行治疗。这些关系是根据 NYU Langone Health 的政策进行管理的。